Glavni // Grkljan

Enteroglukagon (glukagonu sličan peptid-1)

Jajnici: estradiol progesteron aktivin i inhibin relaksin (trudnoća)

Placenta: hCG HPL estrogen progesteronDrugi kraj.
žlijezdeNe-endokrini.
žlijezde

Masno tkivo: leptin adiponektin rezistin

Srce: natriuretički peptid (ANP, BNP)

Zaklada Wikimedia. 2010.

• Vuk 940
• GLR parser

Pogledajte što je "peptid-1 sličan glukagonu" u drugim rječnicima:

Vasoaktivni crijevni peptid - Legenda VIP simboli; MGC13587; PHM27 Entrez Gene 7432... Wikipedia

L-stanice - L stanice su endokrine stanice crijeva koje pripadaju apudocitima i dio su gastroenteropankreatičkog endokrinog sustava. Sadržaj 1 Lokalizacija 2 Funkcije 2.1 Peptid YY... Wikipedia

Gastroenteropankreatički endokrini sustav - Gastroenteropankreatički endokrini sustav podjela je endokrinog sustava, koju predstavljaju endokrine stanice (apudociti) rasute u raznim organima probavnog sustava i peptidergijski neuroni koji proizvode peptid...... Wikipedia

Vasoaktivni crijevni polipeptid - [[Slika: | 250px | Kemijska struktura vazoaktivnog crijevnog peptida]] Vazoaktivni crijevni peptid Legenda Simbol (i) VIP MGC13587; PHM27 Entrez... Wikipedia

Secretin - Secretin Symbols SCT Entrez Gene... Wikipedia

Endokrini sustav - glavne endokrine žlijezde (slijeva je muškarac, zdesna žena): 1. Epifiza (naziva se difuzni endokrini sustav) 2. Hipofiza 3. Štitnjača 4... Wikipedia

Byetta - Aktivni sastojak ›› Eksenatid * Latinski naziv Byetta ATC: ›› A10X Ostali lijekovi koji se koriste u liječenju dijabetesa melitusa Farmakološka skupina: Hipoglikemijski sintetički i drugi lijekovi Nozološki...... Rječnik lijekova

Lijekovi za liječenje pretilosti - Ovaj članak treba biti wikificiran. Molimo ispunite je prema pravilima oblikovanja članaka. Lijekovi za liječenje pretilosti (lijekovi za mršavljenje) svi su farmakološki agensi koji smanjuju... Wikipedia

Eksenatid - kemijski spoj IUPAC Bruto formula C184... Wikipedia

Pinolenska kiselina - općenito... Wikipedia

Byeta Long novi je agonist receptora nalik glukagonu poput peptida 1

Otkriće insulinotropnih hormona (inkretini) - glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i o glukozi ovisni insulinotropni peptid (GIP) pridonijeli su promjeni stavova znanstvenika i kliničara o strategiji liječenja dijabetesa melitusa tipa 2 (DM). Utvrđeno je da je gotovo 70% lučenja inzulina nakon obroka kod zdravih osoba upravo zbog inkretinskog učinka, koji je značajno smanjen u bolesnika s dijabetesom tipa 2, i oštećene tolerancije na glukozu. Ovo je otkriće poslužilo kao poticaj za stvaranje novih lijekova na temelju inkretinskog učinka: inhibitori dipeptidil peptidaze 4 i agonisti GLP-1 receptora.
Rezultati međunarodno kontroliranih multicentričnih ispitivanja agena agonista receptora GLP-1 pokazali su njegovu visoku učinkovitost i sigurnost kod prekomjerne tjelesne težine i pretilih bolesnika s dijabetesom tipa 2. Također je klinički značajno da terapija eksenatidom ne dovodi do razvoja ozbiljne hipoglikemije, budući da učinci GLP-1 ovise o razini glukoze u krvi..
Unatoč visokoj učinkovitosti Exenatide-a u postizanju ciljanih pokazatelja metabolizma ugljikohidrata, smanjenju apetita i tjelesne težine, privrženost pacijenta liječenju i dalje je niska. Kako bi se povećala privrženost terapiji, Exenatide je razvijen s režimom jednom tjedno. To je prvi svjetski agonist GLP-1 receptora dugotrajnog djelovanja registriran u svijetu. Više od 18 000 pacijenata sudjelovalo je u kliničkim ispitivanjima ovog lijeka.
U lipnju 2011. godine Europska medicinska agencija odobrila je lijek produženog oslobađanja Exenatide pod trgovačkim nazivom Bydureon, a 2012. Američka uprava za hranu i lijekove pod istim imenom. U ožujku 2017. ovaj je lijek odobrilo i registriralo Ministarstvo zdravstva Rusije pod trgovačkim nazivom Bayeta Long.

Otkriće insulinotropnih hormona (inkretini) - glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i o glukozi ovisni insulinotropni peptid (GIP) pridonijeli su promjeni stavova znanstvenika i kliničara o strategiji liječenja dijabetesa melitusa tipa 2 (DM). Utvrđeno je da je gotovo 70% lučenja inzulina nakon obroka kod zdravih osoba upravo zbog inkretinskog učinka, koji je značajno smanjen u bolesnika s dijabetesom tipa 2, i oštećene tolerancije na glukozu. Ovo je otkriće poslužilo kao poticaj za stvaranje novih lijekova na temelju inkretinskog učinka: inhibitori dipeptidil peptidaze 4 i agonisti GLP-1 receptora.
Rezultati međunarodno kontroliranih multicentričnih ispitivanja egzenatida agonista GLP-1 receptora pokazali su njegovu visoku učinkovitost i sigurnost u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s prekomjernom težinom i pretilošću. Također je klinički značajno da terapija eksenatidom ne dovodi do razvoja ozbiljne hipoglikemije, budući da učinci GLP-1 ovise o razini glukoze u krvi..
Unatoč visokoj učinkovitosti Exenatide-a u postizanju ciljanih pokazatelja metabolizma ugljikohidrata, smanjenju apetita i tjelesne težine, privrženost pacijenta liječenju i dalje je niska. Kako bi se povećala privrženost terapiji, Exenatide je razvijen s režimom jednom tjedno. To je prvi agonist GLP-1 receptora dugotrajnog djelovanja na svijetu registriran u svijetu. Više od 18 000 pacijenata sudjelovalo je u kliničkim ispitivanjima ovog lijeka.
U lipnju 2011. godine Europska medicinska agencija odobrila je lijek produženog oslobađanja Exenatide pod trgovačkim nazivom Bydureon, a 2012. Američka uprava za hranu i lijekove pod istim imenom. U ožujku 2017. ovaj je lijek odobrilo i registriralo Ministarstvo zdravstva Rusije pod trgovačkim nazivom Byeta Long.

Homeostazu glukoze u tijelu tijekom dana reguliraju brojni endokrini i neuroregulacijski mehanizmi. Vodeća uloga pripada hormonima gušterače (inzulin, glukagon), inkretini i autonomni živčani sustav [1].

Značaj signala iz gastrointestinalnog trakta u hormonalnoj regulaciji homeostaze glukoze potvrđuje učinak inkretina (slika 1) [2]. Utvrđeno je da se nakon oralne primjene glukoze opaža izraženiji porast lučenja inzulina nego nakon njegove intravenske infuzije, popraćen sličnim povećanjem glikemije. To je zbog oslobađanja inkretina u različitim dijelovima probavnog trakta kao odgovor na oralni stres.

Inkretini pripadaju obitelji hormona koji potiču lučenje inzulina kao odgovor na unos hrane. Do 70% lučenja inzulina nakon obroka u zdravih osoba objašnjava se upravo učinkom inkretina. Potonji je značajno smanjen kod dijabetesa tipa 2 i poremećene tolerancije na glukozu.

Najvažniji inkretini su glukozno ovisni insulinotropni polipeptid (GIP), poznat kao želučani inhibitorni polipeptid, i glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1).

Insulinotropni polipeptid ovisan o glukozi

GIP pripada obitelji glukagon-sekretin peptida.

Hormon izlučuju K-stanice sluznice duodenuma i proksimalni dio tankog crijeva. Izlučivanje polipeptida potiču ugljikohidrati i masti. Kao odgovor na unos hrane, njegova se koncentracija u krvnoj plazmi u pravilu povećava 10–20 puta [3].

Glukagonu sličan peptid 1

GLP-1 pripada natporodici peptidnih hormona "glukagon - sekretin", ujedinjenoj sličnošću aminokiselinske sekvence s aminokiselinskom sekvencom glukagona za 21–48%. Unatoč činjenici da su ti peptidi stvoreni iz proglukagona, oni na različite načine utječu na glavne metaboličke procese..

U L stanicama (pretežno prisutnim u ileumu i debelom crijevu), proglukagon se cijepa ne stvaranjem glukagona, kao u beta stanicama, već odvajanjem od C-kraja GLP-1 i GLP-2. Ti su peptidi gotovo 50% homologni glukagonu.

GLP-1 ima kratko poluvrijeme od 60 do 90 sekundi. Zbog toga se vrlo brzo metabolizira i inaktivira dipeptidil peptidazom 4 (DPP-4). Dakle, povećana je vjerojatnost da se djelovanje GLP-1 prenosi kroz osjetne neurone u crijevima i jetri koji eksprimiraju GLP-1 receptor. S tim u vezi, važno je razlikovati mjerenja netaknutog hormona (odgovornog za endokrino djelovanje) i količine netaknutog hormona i njegovih metabolita, što odražava ukupnu sekreciju L-stanica i, prema tome, moguće neuronske akcije..

Dokazano je da smanjenje izlučivanja GLP-1 može pridonijeti razvoju pretilosti [4].

Fiziološki učinci peptida sličnog glukagonu 1

Fiziološki učinci GLP-1 ostvaruju se nakon interakcije sa određenim receptorima koji se izražavaju u mnogim organima i tkivima, uključujući gušteraču, želudac, tanko crijevo, mozak, hipofizu, pluća, bubrege, srce.

Glavni ciljni organ GLP-1 su Langerhansovi otočići. Insulinotropna aktivnost GLP-1, koja ovisi o razini glukoze u krvi, ostvaruje se interakcijom sa specifičnim receptorima smještenim na membrani beta stanica. Treba napomenuti da GLP-1 aktivira gen glukokinaze i gen koji kodira transporter glukoze tipa 2, koji su odgovorni za unutarstanični mehanizam lučenja inzulina. Infuzija GLP-1 dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi. Čim se njegova razina približi normalnim vrijednostima, učinak GLP-1 na izlučivanje inzulina prestaje [5]. To je od velike kliničke važnosti - GLP-1 ne može uzrokovati ozbiljnu hipoglikemiju.

GLP-1 potiče adekvatan sekretorni odgovor beta stanica na glukozu.

Postoji obrnuta veza između sekrecije GLP-1 kao odgovora na unos hrane i povećane rezistencije na inzulin..

Sljedeći važan učinak GLP-1 je njegov učinak na izlučivanje glukagona. Peptid potiskuje lučenje glukagona alfa stanicama gušterače. Štoviše, ovaj je učinak također posljedica razine glukoze u krvi..

Dakle, GLP-1 regulira koncentraciju glukoze u plazmi modulirajući izlučivanje inzulina i glukagona. Potrebno je održavati normalnu toleranciju glukoze i odgovarajuće izlučivanje inzulina nakon obroka.

Trenutno su poznati sljedeći učinci GLP-1:

• pojačava izlučivanje inzulina ovisno o glukozi;
• pojačava biosintezu inzulina;
• povećava ekspresiju gena za inzulin;
• povećava ekspresiju gena važnih za funkcioniranje beta stanica gušterače (glukokinaza, transporter glukoze tipa 2, itd.);
• ima mitotički učinak na beta stanice i pospješuje diferencijaciju progenitornih stanica kanala;
• suzbija apoptozu beta stanica;
• suzbija lučenje glukagona.

Uz to, GLP-1 veže se na receptore u mozgu i stimulira parasimpatičke živce, što dovodi do sporijeg pražnjenja želuca, smanjenog želučanog (stimuliranog pentagastrinom i hranom) i sekrecije gušterače. Kao rezultat, izlazak glukoze smanjuje se u postprandialnom razdoblju [6].

Nedavni dokazi sugeriraju da je GLP-1 moćan anoreksigeni hormon (sličan leptinu) i antagonist oreksigenih hormona kao što su neuropeptid gama i kortikoliberin. Djelujući kroz središnje mehanizme, regulira ponašanje u prehrani i potiče razvoj osjećaja sitosti [7].

Inkretini u liječenju dijabetesa tipa 2

Kod dijabetesa tipa 2 postoji manjak inkretina (slika 2) [8], pa se povećanje endokrinog učinka može smatrati novim principom u liječenju dijabetesa..

Utvrđeno je da primjena GLP-1 pacijentima s dijabetesom tipa 2 pomaže u normalizaciji osjetljivosti beta stanica gušterače na glukozu, kao i djelomičnoj obnovi prve faze izlučivanja inzulina i potpunoj obnovi druge faze u uvjetima testa hiperglikemijske stezaljke..

Trenutno su lijekovi koji utječu na modulaciju aktivnosti i razinu GLP-1 analozi i mimetičari GLP-1 (eksenatid, liraglutid, CJC-1131). Najistučeniji lijek u ovoj skupini je Exenatide [9, 10].

Eksenatid (Byeta) je GLP-1 mimetik, sintetski oblik Exendina 4.

Exendin 4 je peptid izoliran iz žlijezda slinovnica guštera iz porodice žilastih zubaca (lat. Heloderma suspectum), 53% homologan ljudskom GLP-1.

U uvjetima in vitro sintetički GLP-1 pokazao je jednaku sposobnost vezanja na GLP-1 receptor kao Exendin 4, što je posebno važno za učinkovitu postprandijalnu stimulaciju sekrecije inzulina (slika 3) [11]..

Zbog osobitosti aminokiselinske sekvence (glicin na drugoj poziciji), sintetizirani lijek, za razliku od GLP-1, otporan je na DPP-4 [12-14].

Iskustvo s primjenom lijeka Byeta u Rusiji ima 11 godina. Tijekom godina dobivena je dovoljna količina podataka o visokoj učinkovitosti i sigurnosti takve terapije u bolesnika s dijabetesom tipa 2..

Subkutana primjena Byette omogućuje postizanje metaboličke kontrole, povećanje osjetljivosti stanica na inzulin, smanjenje apetita, tjelesne težine, glukagona i slobodnih masnih kiselina [7].

Unatoč visokoj učinkovitosti Exenatide-a u postizanju ciljanog metabolizma ugljikohidrata, regulacije apetita i gubitka težine, privrženost pacijenta liječenju i dalje je niska.

Jedan od načina povećanja pridržavanja liječenja je smanjenje učestalosti uzimanja lijeka, posebno injekcije. Dakle, u studiji G. Derosa i sur. (2017), ovo se značajno povećalo kada su pacijenti prešli s metformina s brzim otpuštanjem na metformin s polaganim otpuštanjem. Način primjene prvog - dva do tri puta dnevno, drugog - jednom dnevno [15].

Da bi se stvorio produženi oblik Exenatidea, razvijen je jedinstveni sustav isporuke koji koristi Medisorb mikrosfere. Mikrosfere se sastoje od polimera D, L-mliječne i glikolne kiseline s biorazgradivim polimerom koji se razlaže na vodu i ugljični dioksid (slika 4) [16–19].

Eksenatid produljenog djelovanja može smanjiti učestalost primjene na jednom tjedno.

Više od 18 000 pacijenata sudjelovalo je u kliničkim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem [20].

U lipnju 2011. godine lijek je odobrila Europska medicinska agencija za uporabu i dobio je trgovački naziv Bydureon, 2012. godine pod istim nazivom odobrila ga je Američka uprava za hranu i lijekove. Odobreno je i registrirano od strane Ministarstva zdravstva Rusije pod trgovačkim nazivom Byeta Long u ožujku 2017. godine.

Trenutno je kliničko iskustvo primjene Exenatida s produljenim oslobađanjem sedam godina..

Minimalna učinkovita koncentracija je 50 pg / ml i postiže se u drugom tjednu terapije Exenatideom u dozi od 2 mg. Ova koncentracija može utjecati na glikemiju natašte [18].

Kako bi se procijenila izvedivost propisivanja dugotrajnog djelovanja eksenatida u dozi od 2 mg pacijentima s dijabetesom tipa 2 u različitim fazama njegovog razvoja, pokrenut je program kliničkog ispitivanja DURATION. Trajanje terapije bilo je 24-30 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja.

Primarna krajnja točka studije bila je dinamika razine gliciranog hemoglobina (HbA1c), sekundarna - promjene tjelesne težine, krvnog tlaka, biljezi kardiovaskularnog rizika, sigurnost i tolerancija..

Studija je obuhvatila pacijente s razinom HbA1c od 7,1 do 11,0%.

Referentni lijekovi bili su Byetta, sitagliptin, pioglitazon, liraglutid, inzulin glargin.

Tijekom terapije Byeta Longom primijećeno je trajno smanjenje vrijednosti HbA1c - tijekom sedam godina (slika 5). Štoviše, 53% pacijenata nije zahtijevalo intenziviranje terapije [21].

DURATION-1 međunarodno je, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje učinkovitosti i sigurnosti Byetta Long i kratkotrajnog djelovanja Exenatide koji se koriste uz oralne antihiperglikemijske lijekove. Ovo je jedinstveno dugoročno istraživanje agonista GLP-1 receptora.

Pacijenti s dijabetesom tipa 2 randomizirani su u dvije skupine, ovisno o vrsti terapije: upotreba kratkotrajnog eksenatida 10 μg dva puta dnevno i dugotrajnog eksenatida 2 mg jednom tjedno. Nakon 30 tjedana terapije, oni koji su primali kratko djelujući eksenatid prešli su na dugotrajni eksenatid. 148 ljudi činilo je skupinu Exenatide 2 mg tjedno, 147 osoba - skupinu Exenatide 10 mg dva puta dnevno. 30-tjedno praćenje dovršilo je 129 pacijenata koji su primali Byeta Long i 130 koji su koristili Byettu. Prvi je lijek bio superiorniji od drugog u kontroli glukoze u plazmi, glukagona i HbA1c natašte (slike 6 i 7) [19]. Eksenatid kratkog djelovanja imao je najbolji učinak na glikemiju nakon obroka.

U skupini bolesnika koji su primili kratko djelujući eksenatid i prešli na Byetta Long, došlo je do daljnjeg smanjenja HbA1c, a unutar pet godina praćenja 88% bolesnika nije zahtijevalo bazalni inzulin [22].

Uz to, u bolesnika kojima nije bilo potrebno intenziviranje antihiperglikemijske terapije, tijekom sedam godina praćenja, zabilježeno je smanjenje tjelesne mase za 6,45 kg (p 7% u roku od dvije godine nakon dijagnoze, s odgodom intenziviranja terapije za godinu dana, rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti je značajan viši nego u bolesnika s HbA1c 2) i ne postižu ciljne glikemijske parametre u terapiji metforminom ili u kombinaciji metformina sa sulfoniluree.

Glukagonu sličan peptid 1

Enteroglukagon je peptidni hormon iz porodice sekretina. Drugi je naziv glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1).

Enteroglukagon (glukagonu sličan peptid-1) proizvode L-stanice sluznice ileuma i debelog crijeva. Enteroglukagon se odnosi na inkretine, odnosno proizvodi se kao odgovor na unos hrane. Stimulansi lučenja enteroglukagona su trigliceridi, kao i himusni ugljikohidrati. Intravenska glukoza nema utjecaja na lučenje enterola glukagona.

Enteroglukagon (glukagonu sličan peptid-1) utječe na mnoge različite procese u tijelu. U želucu inhibira lučenje solne kiseline parijetalnim stanicama, a također slabi motoričku aktivnost želuca. U gušterači enteroglukagon potiče proizvodnju inzulina, inhibira lučenje somatostatina i glukagona i uzrokuje druge učinke. Enteroglukagon djeluje i kao posrednik u nizu procesa u središnjem živčanom sustavu, kardiovaskularnom sustavu, štitnjači, plućima, bubrezima i drugima..

Sadržaj enteroglukagona i broj stanica koje proizvode enteroglukagon u probavnom sustavu (S.R. Bloom, J.M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Peptid-1 sličan glukagonu. Enteroglukagon

Patofiziološki pristup u liječenju dijabetesa melitusa tipa 2

Strateški pristup liječenju dijabetesa melitusa tipa 2 (DM 2) sugerira ranu i učinkovitu intervenciju (intervenciju) usmjerenu protiv kronične hiperglikemije. Danas nitko ne sumnja u činjenicu da je upravo kronična hiperglikemija odgovorna za vaskularne komplikacije kod dijabetes melitusa 2. U tu su svrhu mnoga nacionalna i međunarodna dijabetološka udruženja odredila ciljni pokazatelj gliciranog hemoglobina (HbA1c) - integralni pokazatelj stanja metabolizma ugljikohidrata u relativno dugom vremenskom razdoblju :

ANAES - Francuska: [+] Otvoreni spojler Fiziološki učinci GLP-1
Fiziološki učinci GLP-1 ostvaruju se nakon njegove interakcije sa specifičnim receptorima smještenim u mnogim organima i tkivima, uključujući gušteraču, želudac, tanko crijevo, mozak, hipofizu, pluća, bubrege, srce. Glavni ciljni organ za GLP-1 su Langerhansovi otočići. Insulinotropna aktivnost GLP-1, koja očito ovisi o razini glikemije, ostvaruje se interakcijom GLP-1 sa specifičnim receptorima smještenim na membrani b-stanica. Treba napomenuti da GLP-1 aktivira gen glukokinaze i gen koji kodira transporter glukoze GLUT 2, koji su odgovorni za unutarstanični mehanizam lučenja inzulina..

Infuzija GLP-1 uzrokuje smanjenje koncentracije glukoze u krvi do razine glikemije natašte. Čim se razina glikemije smanji i približi se normalnim vrijednostima, učinak GLP-1 na izlučivanje inzulina prestaje.

Stoga je klinički važna posljedica ovisnosti učinaka GLP-1 na razinu glukoze u krvi da GLP-1 ne može izazvati ozbiljnu hipoglikemiju. Djelovanje GLP-1 potiče adekvatan sekretorni odgovor β-stanica na glukozu. Ovo važno svojstvo GLP-1 može poboljšati sposobnost β-stanica da apsorbiraju glukozu i njihov sekretorni odgovor na glukozu u bolesnika s IGT-om. Postoji obrnuta veza između lučenja GLP-1 hranom i povećanja rezistencije na inzulin.
Sljedeći važan fiziološki učinak GLP-1 je njegov učinak na izlučivanje glukagona. GLP-1 mehanizmom ovisnim o glukozi inhibira lučenje glukagona a-stanicama gušterače.
Dakle, GLP-1 regulira koncentraciju glukoze u plazmi modulirajući izlučivanje i inzulina i glukagona, odnosno potreban je i za normalnu toleranciju glukoze i za adekvatno lučenje inzulina nakon obroka..

Nedavne studije identificirale su sljedeće učinke GLP-1:

pojačava izlučivanje inzulina ovisno o glukozi;
pojačava biosintezu inzulina;
povećava ekspresiju gena za inzulin;
povećava ekspresiju gena važnih za funkciju β-stanica (glukokinaza, GLUT 2, itd.);
ima mitotski učinak na β-stanice i pospješuje diferencijaciju progenitornih stanica kanala;
inhibira apoptozu β-stanica;
suzbija lučenje glukagona.

Dobro je poznato da je distalni dio tankog crijeva uključen u regulaciju želuca. GLP-1 kontrolira brzinu pražnjenja želuca vezanjem na receptore u mozgu i stimuliranjem parasimpatičkih živaca. Usporava pražnjenje želuca, smanjuje želučanu (stimuliranu pentagastrinom i podražajima hrane) i sekreciju gušterače. Usporavanje pražnjenja želuca GLP-1 obećava u smislu takvog aspekta terapije dijabetesa 2, kao što je smanjenje ekskurzije glukoze u postprandialnom razdoblju..

Čini se da je najneočekivaniji učinak GLP-1 njegovo suzbijanje apsorpcije hrane i vode. Prema nedavnim izvješćima, GLP-1 je moćan anoreksigeni hormon sličan leptinu i antagonist oreksigenih hormona poput neuropeptida Y i kortikoliberina. GLP-1 uključen je u regulaciju ponašanja u prehrani, djelujući kroz središnje mehanizme, i pridonosi razvoju osjećaja sitosti.

Klinički su izuzetno bitni b-citotrofni učinci GLP-1, koji su identificirani na životinjama. U istraživanjima in vitro i in vivo na životinjskim modelima prikazan je citoprotektivni učinak GLP-1, uključujući povećanje mase b-stanica, stimulaciju neogeneze otočića i povećanu diferencijaciju novih β-stanica iz stanica progenitora epitela kanala gušterače. Uz to, GLP-1 potiče transformaciju stanica koje ne proizvode inzulin u stanice koje luče inzulin. Normalni broj b-stanica održava se ravnotežom proliferacije i apoptoze. Nedavno se pokazalo da je jedan od mehanizama povećanja mase b-stanica upravo posljedica antiapoptotskog učinka GLP-1.

Kod dijabetesa tipa 2, poremećeni inkretinski učinak jedan je od patofizioloških mehanizama koji dovodi do neadekvatnog lučenja inzulina. Pri provođenju testova s ​​oralnim i intravenskim opterećenjem glukozom u bolesnika s dijabetesom tipa 2, inkretinski učinak gotovo je u potpunosti izostao ili je značajno smanjen. Stoga je vjerojatno da nedovoljna funkcija inkretina igra značajnu ulogu u patogenezi bolesti..
Mehanizmi na kojima se temelji smanjenje učinka inkretina različiti su kod dijabetesa tipa 2. U teoriji, inkretinski defekt može nastati zbog oslabljene sekrecije ili ubrzanog metabolizma hormona ili smanjene osjetljivosti na njih.

Tijekom studija na bolesnicima s dijabetesom tipa 2 otkriveno je vrlo značajno kršenje sekrecije GLP-1 kao odgovor na unos hrane.
Uvođenjem egzogenog GLP-1 vraća se normalan inzulinski odgovor na glukozu u bolesnika s dijabetesom 2. Izuzetno je važno napomenuti da fiziološki učinci GLP-1 uključuju učinke na gotovo sve dobro poznate patofiziološke poremećaje kod dijabetesa melitusa 2, naime, na disfunkciju β-stanica, smanjenu Učinak inkretina; hipersekrecija glukagona, ubrzano pražnjenje želuca; povećani apetit i višak tjelesne težine; progresivno smanjenje mase β-stanica.

Byetta je idealan mimetik inkretina za liječenje dijabetesa tipa 2
Podaci koji ukazuju na nedostatak inkretina u dijabetesu melitusu osnova su za razmatranje lijekova koji pojačavaju inkrecijski učinak kao novog terapijskog principa u liječenju dijabetesa. U nedavnoj studiji pokazano je da je primjena GLP-1 pacijentima s dijabetesom tipa 2 u stanju u potpunosti normalizirati osjetljivost β-stanica na glukozu, kao i djelomično vratiti izgubljenu prvu fazu lučenja inzulina i u potpunosti vratiti drugu fazu lučenja inzulina u uvjetima testa hiperglikemijske stezaljke..

Trenutno su novi terapijski pristupi u liječenju dijabetesa melitusa 2 također povezani s modulacijom aktivnosti razine GLP-1 propisivanjem GLP-1 analoga i mimetika (Exenatide, Liraglutide, CJC-1131). Eksenatid (Byetta), mimetik GLP-1, sintetski oblik gmazovskog hormona Exentide-4, najviše je proučavani lijek iz ove skupine [5, 6]. Exentide-4 je peptid izoliran iz žlijezda slinovnica čudovišta guštera Gila (Heloderma suspectum), koji ima 53% homologije s ljudskim GLP-1. Za razliku od GLP-1, lijek je otporan na DPP-IV zbog osobenosti aminokiselinske sekvence (glicin na 2. položaju) [10, 11, 12].

Razna klinička ispitivanja pokazala su da su Byettini učinci neovisni o trajanju i težini dijabetesa melitusa [3, 6]. Subkutana primjena Byete popraćena je postizanjem metaboličke kontrole i povećanjem osjetljivosti na inzulin, smanjenjem apetita, smanjenjem tjelesne težine, smanjenjem razine glukagona i FFA [2, 4, 5].

U nedavnom istraživanju kod bolesnika s dijabetesom tipa 2, u skupini bolesnika koji su primali s / c 10 mg Byete, smanjenje razine HbA1c postignuto je za 0,9%, a kod bolesnika koji su primili 5 mg Byete - za 0,6%. Razina HbA1c Za pregled poveznica morate se registrirati

GLP-1. Peptid-1 sličan glukagonu. Enteroglukagon

Sažetak
Endogtoni glukagonu sličan peptid-1 (GPL-1) inkretinski je hormon koji igra nemoćnu ulogu u održavanju funkcije gušterače kao zida kao kalorijskog unosa. Od pojave agonista receptora GLP-1 rezistentnih na dipeptidil peptidazu-4 (DPP-4) (razgradnja), postalo je jasno da njihova kronična primjena potiče negativnu energetsku ravnotežu. S obzirom na njihove učinke na tjelesnu težinu, glavno djelovanje GLP-a -1 agonisti posreduju se njihovom inhibicijom prehrane. U potrazi za osnovnim mehanizmom anoreksičnog učinka izazvanog agonistima GLP-1 receptora, znanstvenici su otkrili putove u središnjem živčanom sustavu, kao i na periferiji. Ovaj pregled opisuje nove
poznavanje perifernog endokrinog GLP-1 sustava koji posreduje njegovu aktivnost središnjim uzlaznim GLP-1 putem i cilja na hipotalamička mjesta uključena u regulaciju energetske homeostaze. Tako periferno
i čini se da su središnji putovi osjetljivi na GLP-1 organizirani tako da pomažu u suradnji u kontroli unosa hrane i tjelesne težine.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): ​​S34 - S41
Ključne riječi: agonisti peptida slični glukagonu, dipeptidil pepti-
dase 4, inzulinska rezistencija, pretilost, dijabetes tipa 2, gubitak težine

Uvod
Pretilost, posebno trbušna pretilost, povezana je s brojnim metaboličkim abnormalnostima, uključujući rezistenciju na inzulin i dijabetes tipa 2. Pretilost, definirana indeksom tjelesne mase 30
kg / m2 ili više, prilično je slabo povezan s povećanim rizikom od metaboličkih poremećaja, dok je nakupljanje masti u trbuhu (mezenterično) daleko jači prediktor oštećenja
kontrola glikemije 1,2 Srećom, postoje dobri dokazi da je mršavljenje učinkovito sredstvo za poboljšanje osjetljivosti na inzulin, a time i za smanjenje rizika od dijabetesa povezanog s pretilošću. Gubitak kilograma izazvan tako raznolikim sredstvima kao što su želučana kirurgija, farmakoterapija i intervencije u načinu života, uključujući vježbanje, rezultiraju boljom kontrolom glikemije i smanjenim rizikom
dijabetesa tipa 2–6. Uz insulinsku rezistenciju, dijabetes tipa 2 povezan je i s oštećenom funkcijom β-stanica. Stoga bi idealna antidijabetička terapija poboljšala odlaganje glukoze i funkciju β-stanica, istovremeno smanjujući tjelesnu težinu.

Agonisti koji djeluju stimulacijom GLP-1 receptora čine zanimljivu, inovativnu klasu antihiperglikemijskih sredstava jer se bave funkcijom gušterače i unosom kalorija.7,8 Ostali članci u ovoj publikaciji temeljito preispituju izravno i neizravno djelovanje GLP-1 na β -stanična funkcija (vidi Holst str. S10 - S18 i Gallwitz str. S19 - S25), dok će se ovaj članak usredotočiti na gubitak težine izazvan agonistima GLP-1. Dobiveno kliničko iskustvo
upotrebom eksenatida pokazuje da je određena podskupina ispitanika s dijabetesom tipa 2 posebno osjetljiva na gubitak kilograma izazvan agonistima GLP-1,
robusno se održava.9 Suprotno tome, gubitak težine nije povezan s inhibitorima DPP-4. Dakle, čini se da su potrebne više od normalne fiziološke razine agonista GLP-1 da bi se postigao željeni gubitak težine kako bi se prevladala ta inhibicija.

Prvi nagovještaj potencijalne uloge endogenog GLP-1 u regulaciji metaboličke kontrole dao je opažanje da GLP-1 djeluje kao ilealna kočnica smanjujući pokretljivost želuca, a time i isporuku kalorija u apsorpcijske dijelove tankog crijeva. ljudi, pokazalo se da intravenska infuzija GLP-1 smanjuje unos kalorija i izaziva prerano zasićenje i osjećaj sitosti.11 Nekoliko godina prije ovih kliničkih farmakoloških eksperimenata, studije na glodavcima sugerirale su da je mozak opremljen mjestima osjetljivim na GLP-1. izazivajući negativnu energetsku bilancu.
[+] Otvoreni spojler Pretilost, posebno trbušna pretilost, povezana je s
brojne metaboličke abnormalnosti, uključujući rezistenciju na inzulin
i dijabetes tipa 2. Pretilost, definirana indeksom tjelesne mase 30
kg / m2 ili veće, prilično je slabo povezan s povećanim rizikom
metaboličkih poremećaja, dok intraabdominalno (mesen-
teric) akumulacija masnoće daleko je snažniji prediktor oštećenja
kontrola glikemije. 1,2 Srećom, postoje dobri dokazi da
mršavljenje je učinkovito sredstvo za poboljšanje inzulinskog sen-
osjetljivosti, a time i smanjenja rizika od dijabetesa povezanog s pretilošću-
betes. Gubitak kilograma izazvan tako raznolikim sredstvima kao što je želudac
kirurgija, farmakoterapija i intervencije u načinu života, uključujući
vježbanje, sve rezultira boljom kontrolom glikemije i smanjenim rizikom
dijabetesa tipa 2–6. Uz inzulinsku rezistenciju, tip 2
dijabetes je također povezan s oštećenom funkcijom β-stanica. Tako
idealna antidijabetička terapija poboljšala bi odlaganje glukoze
i funkciju β-stanica uz smanjenje tjelesne težine.

Agonisti koji djeluju stimulacijom GLP-1 receptora
sastaviti zanimljivu, inovativnu klasu antihiperglija-
hemijski agensi jer se bave i funkcijom gušterače
kao kalorijski unos.7,8 Ostali članci u ovoj publikaciji thor-
grubo pregledati izravna i neizravna djelovanja GLP-1 na
funkcija β-stanica (vidi Holst str. S10 - S18 i Gallwitz str.
S19 - S25), dok će se ovaj članak usredotočiti na GLP-1
gubitak kilograma izazvan agonistima. Dobiveno kliničko iskustvo
uz uporabu eksenatida pokazuje da određena sub-
skup ispitanika s dijabetesom tipa 2 posebno je osjetljiv
na gubitak kilograma izazvan agonistima GLP-1, što se čini
robusno izdržana.9 Suprotno tome, gubitak kilograma nije povezan-
s inhibitorima DPP-4. Dakle, čini se da je veći-
normalne fiziološke razine GLP-1 agonista su
potreban za postizanje željenog gubitka kilograma da bi se to prevladalo
inhibicija.

Prvi nagovještaj potencijalne uloge endogenog GLP-1 u
regulacija metaboličke kontrole dana je promatranjem
da GLP-1 djeluje kao ilealna kočnica smanjujući pokretljivost želuca
a time i dostava kalorija u upijajuće dijelove
tanko crijevo.10 U ljudi intravenska infuzija GLP-1
dokazano je da smanjuje unos kalorija i pokreće pre-
zrela sitost i osjećaj sitosti. 11 Nekoliko godina prije
ovi klinički farmakološki eksperimenti, studije na glodavcima
sugerirao je da je mozak opremljen mjestima osjetljivim na GLP-1
izazivajući negativnu energetsku bilancu.

Tako intracerebroventrikularni
Pokazalo se da davanje GLP-1 pokreće snažno
anorektični odgovor, a nakon ponovljene primjene, GLP-1
agonisti su uzrokovali negativnu energetsku ravnotežu i težinu
gubitak.12–15. U štakora je poluvrijeme netaknutog biološki aktivnog GLP-1
je manje od minute. Stoga su bile potrebne vrlo velike doze
GLP-1 (7-36NH2) ili jednom dnevno, otporan na DPP-4, GLP-1-agonist
liraglutid kako bi pružio dokaze da periferna primjena
agonista GLP-1 izaziva anoreksiju i gubitak težine. (7) Za sev-
nekoliko godina, bilo je očito da kontinuirana aktivacija
periferni kao i središnji GLP-1 receptori inducira trajno
negativna energetska bilanca s nastalim gubitkom težine. Pres-
U ovom se pregledu govori o ulozi središnjeg živčanog sustava GLP-1
receptore u energetskoj homeostazi, kao i periferne
GLP-1 receptori. Rezimirat će trenutno razumijevanje u a
terapijski kontekst kako bi se dobio temeljni znanstveni perspektiva-
tiv na poboljšanoj kontroli težine s agensima koji djeluju putem GLP-1
signalni putovi.

Središnji GLP-1 sustavi u energetskoj homeostazi

Jedina živčana vlakna koja sadrže GLP-1 u mozgu su dis-
populacija tinkta neurona koji eksprimiraju pre-proglukagon
smještene u jezgri osamljenog trakta.16 Primarni ulaz
do moždanog debla GLP-1 neuroni se prenose vagalnim aferentima-
senzornog unosa iz donjeg dijela probavnog trakta. The
područja koja su prvenstveno ciljana eferentima GLP-1 moždanog stabla su
mediobazalne jezgre hipotalamusa i druga područja limbike
sustav uključen u regulaciju homeostaze tjelesne težine.
U većini slučajeva otkrivena je ekspresija GLP-1 receptora
ta ciljna područja i autoradiografske studije na receptorima
otkrio je visok stupanj preklapanja između GLP-1 koji sadrži
sinaptički terminali i mjesta vezanja GLP-1 u mozgu

Međutim, u kontekstu razumijevanja uloge pre-
peptidi izvedeni iz proglukagona i njihova uloga u energetskom domu-
ostasis, postoje neke jasne neusklađenosti. Na primjer, visoka
gustoća mjesta vezanja GLP-1 prisutna su u krvi - moždana šipka-
cirkventrikularni organi bez rijera, ali ta su područja izvanredno
bez vlakana koja sadrže GLP-1. S obzirom na potencijal

sudjelovanje u potrošnji energije, krv - moždana barijera-
slobodna cirkventrikularna područja od najvećeg interesa su područje
postrema i srednja eminencija uz hipotal-
amična lučna jezgra.

Za daljnje razumijevanje fiziološke uloge GLP-1 kao
suzbijanje apetita neuropeptid posredovanje negativne energije
ravnoteže, niz studija koje koriste injekciju usmjerenu na mjesto
Poduzeti su GLP-1 u različite jezgre hipotalamusa.
U glodavaca izravna primjena GLP-1 u dorsomedijal
i paraventrikularne jezgre, kao i bočni hipotalamik
područje, rezultiralo je smanjenjem hranjenja ovisno o dozi u
19 postignuta je zabrinutost zbog povezanosti s GLP-1
anoreksija je samo rezultat nespecifične averzije.20 Međutim,
ova se mogućnost čini malo vjerojatnom, jer je izazvana anoreksija izazvana GLP-1
injekcijama usmjerenim na mjesto u jezgre hipotalamusa nije praćeno-
panirana averzivnim ponašanjem.

U potrazi za hipotalamičkim katranom-
dobiti neurone od ključne važnosti za anoreksiju izazvanu GLP-1,
istraživači sa Sveučilišta u Kopenhagenu proučavali su štakore u
koju je hipotalamična lučna jezgra ablirala a
neurokemijska lezija s MSG-om.21

Lučna jezgra pristaništa
dvije različite populacije neurona osjetljivih na leptin: anorexi-
genetski POMC / CART neuroni i oreksigeni NPY / AGRP neu-
rons.22 Leptin posreduje u svom akutnom anorektičnom djelovanju aktivacijom
POMC / CART neuroni i inhibicija NPY / AGRP neurona.
Budući da tih neurona nema kod štakora s lezije MSG, leptin je imao
nema utjecaja na njihovo hranjenje.21 Slika trenutnog razumijevanja
središnjeg GLP-1 puta koji je uključen u regulaciju apetita je
prikazan na slici 1.

Naše razumijevanje koji su to fiziološki podražaji
uključeni u aktiviranje središnje anoreksije posredovane GLP-1 i
negativna energetska bilanca još uvijek nije potpuna. U početku, isku-
mentalni rad s GLP-1R - / - miševima doveo je do zaključka da
GLP-1 receptori nisu bitni za regulaciju energije
homeostaza.23 Osim naglašavanja da neuronsko ožičenje
odgovoran za obranu tjelesnih rezervi energije je suvišan,
pažljivo ispitivanje načina hranjenja otkrilo je da recepcija GLP-1-
tor nokautirani miševi jedu mnogo sporije od svojih
kolege divljeg tipa.

Ovo zapažanje upućuje na ulogu
GLP-1 kao signal sitosti iz crijeva u mozak. Zapravo,
budući da mehaničko rastezanje želuca pokreće aktivaciju
neurona koji sadrže moždano deblo GLP-1, čini se da oni
obično može biti uključen u prekid obroka. 24 Izražavanje
Preglukagon mRNA moždanog debla povišen je u glodavaca s
neispravna signalizacija leptina, što sugerira da je središnji GLP-1
put je dio proturegulatornih neuronskih putova-
namijenjen prigušivanju pozitivne energetske bilance zbog hiper-
fagija.25

Ideja je da je pojačan središnji GLP-1 ton
prisutan u životinja s nedostatkom leptinskog signala podržava
farmakološki dokazi koji pokazuju da je središnja primjena
antagonist GLP-1 receptora exendin-9-39 Zucker štakorima
rezultira pretjeranom hiperfagijom.25 Uobičajena obrada pat-
tern preproglukagona u moždanom stablu sličan je onom pres-
ent u enteroendokrinim L stanicama. Ovaj obrazac daje ekvimolar
Količine oksintomodulina, glicentina, GLP-1 i GLP-2.16
[+] Vjeruje se da je uključeni prevladavajući enzim za preradu otvorenog spojlera pro-
hormonska konvertaza-1. Međutim, zbog tehničkih ograničenja
mikrodijalize, temeljita analiza prometa GLP-1 u određenim
moždane jezgre vrlo su izazovne.

Periferni GLP-1 u energetskoj homeostazi
Metaanaliza koja sažima devet ljudskih fizioloških studija
apetita i hranjenja mršavih, kao i pretilih ispitanika s
ili bez poremećene kontrole glikemije zaključio je da je intra-
venska infuzija bioaktivnog GLP-1 pokreće ovisno o dozi
anoreksija i subjektivni gubitak apetita.26

Prva nedvosmislena
dokazi da GLP-1 posreduje u negativnoj energetskoj bilanci i
mršavljenje kod ljudi osiguralo je istraživanje na ispitanicima s
dijabetes tipa 2 kojem je GLP-1 ubrizgan supkutano
6 tjedana.27 Zander i kolege pokazali su to u dodatku-
poboljšanja glikemijske kontrole, kronične infuzije
GLP-1 (4,8 pmol kg -1 min -1) tijekom 6 tjedana bilo je povezano sa
skroman gubitak kilograma od 1,9 kg. Gubitak kilograma izazvan
periferna primjena GLP-1 bila je uglavnom zbog
smanjen apetit, jer su ispitanici liječeni GLP-1 izvještavali o značaju-
bez naglog smanjenja gladi i povećane sitosti i sitosti
štakori, kronična primjena ljudskog GLP-1 jednom dnevno
agonist liraglutid nema utjecaja na potrošnju energije 7,28
Međutim, kod gojaznih mini svinja kronično doziranje liraglutidom
dovodi do kontinuiranog pada unosa hrane kroz cijelu administraciju-
razdoblje istracije.29 Otkrivena detaljna analiza strukture obroka
da su agonisti GLP-1 doveli do preranog zasićenja, a time i do unosa
manjih, a možda i manje obroka

Zajedno su ta zapažanja izazvala očito
pitanja: Koji su mehanizmi i koji su putovi
uključeni u posredovanje anoreksičnog učinka izazvanog GLP-1? Jesu
oni isti bez obzira na mjesto primjene? U
drugim riječima, to su središnji GLP-1 receptori u hipotalamusu
odgovoran za posredovanje negativne energetske bilance
periferno primijenjen GLP-1, ili čini periferni GLP-1-
paralelno s tim postoji i osjetljivi sustav koji izaziva anoreksiju
središnjeg živčanog sustava?

Nekoliko zapažanja podupire model koji karakterizira a
periferni kao i središnji GLP-1 osjetljivi sustav
sa smanjenom glađu, a time i negativnom energetskom bilancom.
Imajući na umu da štakori s MSG-om nisu osjetljivi na cenu-
tral primjena GLP-1.21 Larsen i sur. ispitao
anorektični učinci akutne kao i subkronične periferne
primjena agonista GLP-1 receptora liraglutida
Doza ovisna anoreksija i gubitak kilograma izazvan je liraglutidom do
isti stupanj kod MSG-ovih i normalnih štakora 7

Ovo otkriće
sugerirao je da GLP-1 receptori koji nisu prisutni u
lučna jezgra odgovorna je za periferno posredovanje GLP-a-
1 anoreksija izazvana agonistima.7 Čini se najvjerojatnijom da je GLP-1
nalaze se receptori koji pokreću periferno induciranu anoreksiju
izvan krvno-moždane barijere, jer GLP-1 pokazuje slab prodor-
30 Međutim, exendin-4 prodire u
krvno - moždana barijera lakše, a time i fiziološka stručnost-
Imidže s tim sredstvom možda će trebati tumačiti drugačije
Čini se prilično nevjerojatnim da bilo koji od dnevnih analognih GLP-1
liraglutid ili veće molekule GLP-1 agonista kao što je albu-
gon i PC-DAC - exendin-4 potaknut će anoreksiju putem GLP-1
receptore koji su normalno zaštićeni krvno-moždanom barijerom.

Glavni izvor cirkulirajućeg bioaktivnog GLP-1 je
enteroendokrina L stanica tankog i debelog crijeva. Ovi
stanice sintetiziraju peptide dobivene od preproglukagona oxynto-
modulin, GLP-1 i GLP-2 paralelno s PYY. Periferno
primijenjeni bioaktivni GLP-1 kratkotrajan je i brz
razgrađuje enzim DPP-4.32 Paradoksalno, endogeno
GLP-1 oslobođen iz L stanica se razgrađuje nevjerojatno brzo
koraka kao i epitel obrubljenih četkica kao i
endotelna sluznica kapilara prisutnih u stromalnoj jezgri
resica izražavaju visoku razinu DPP-4.33 Prema jednom
procjena ispod 20% novosekretiranog GLP-1 (7-36NH2) aktua
saveznik dolazi do sistemske cirkulacije jer crijevni DPP-4
a jetrene proteaze agresivno razgrađuju aktivni oblik
GLP-1.32 Stoga je primamljivo nagađati da GLP-1 (7-
36NH2) vrši svoje glavno fiziološko djelovanje na mjestima koja su vrlo blizu
na svoje mjesto puštanja, tj. L stanica.
Na periferiji, mRNA koja kodira gen za GLP-1 receptor
nalazi se uglavnom u endokrinoj gušterači, gastrointestinalnom traktu
trakta, pluća i bubrega.34 S obzirom na uključenost perifa-
eralna osjetilna živčana vlakna u posredovanju inkretinske uloge GLP-a-
1, međutim, navodna ekspresija mjesta vezanja GLP-1
na vagalne aferente u posljednje vrijeme privukao je puno
interes. Osnovni farmakodinamički mehanizam
djelovanje agonista GLP-1 na izlučivanje inzulina
nastaje izravnom aktivacijom β stanica. Međutim, ima ih dovoljno
dokazi koji potkrepljuju mogućnost da vagalni osjetni aferentni
su također uključeni u pokretanje sekretornog odgovora β-stanica na
skokovi endogenog GLP-1 koji se odnose na obrok. Dakle, administra-
Djelovanje GLP-1 izravno u portalnu venu osjetno se povećava
pucanje neurona u vagalnim eferentima koji inerviraju gušteraču; ovaj
aktivnost se potpuno ukida prekidom aferenata u
jetrena grana vagalnog živca.35 Intraportal adminis-
Tracija GLP-1 pojačava inzulinski odgovor na intra-
portalno opterećenje glukozom mnogo snažnije od sistemskog GLP-1
infuzija. Ovaj odgovor također ovisi o netaknutoj autonomiji
inervacija gušterače. Ova zapažanja podupiru
postojanje refleksnog luka koji posreduje GLP-1 učinke na
endokrini odgovori 36 Priroda GLP-1 osjetljivih mjesta u
jetra se procjenjuje. Postoji dobar eksperimentalni evi-
znači da je hepatoportalno područje opremljeno glukozom
senzor koji je također osjetljiv na GLP-1, ali je također vidljivo da
vagalni aferenti koji inerviraju jetru kao i drugi dijelovi
gastrointestinalni trakt izražava funkcionalnu recepciju GLP-1-
torse.37,38 Dakle, velik udio GLP-1 koji se veže u ileumu
a debelo crijevo moglo bi biti prisutno na vlaknima vagalnog podrijetla iz
nodozni ganglij (slika 2).

Vagalni aferenti, međutim, nisu jedini ulazak u GLP-1
signalizirajući središnjem živčanom sustavu, kao i sva krv - mozak-
Obdarena su područja bez prepreka središnjeg živčanog sustava
s velikom gustoćom GLP-1 receptora.17 Dakle, aktivacija
središnji putovi uključeni u regulaciju apetita perifernim
GLP-1 je moguć putem vagusnog živca, kao i izravno putem
područje postrema i srednja eminencija.16,39 Periferni admin-
Istorija agonista GLP-1 inducira aktivaciju područja
postrema, područje subpostreme i dorzomedijalni dio
jezgra usamljenog trakta (slika 3). Ne vrijedi ništa
da treba tumačiti pretkliničke studije s glodavcima
određeni oprez u vezi s tim jesu li provedeni
s izvornim GLP-1 (7-36NH2) ili DPP-4 inhibitorima otpornim GLP-1
agonisti kao što je exendin-4. Kod štakora, sustavna primjena
prekomjerne doze eksendina-4 izazivaju ponašanje izbjegavanja i
popraćena je masivnom simpatičnom reakcijom s ele-
valirani krvni tlak, 40 dok sustavna primjena nativnog
bioaktivni GLP-1 izaziva privremeni pad unosa hrane koji
ne mora biti popraćena averzijom okusa ili aktivacijom
simpatički živčani sustav.7 U osnovi svi peptidi sintetiziraju-
veličine enteroendokrinih L stanica ileuma i debelog crijeva
oslobađa se nakon gutanja obroka, s klasom proporcionalnim
uneseno hranjivo opterećenje. Međutim, manje se zna o
podražaji koji pokreću sekretorni odgovor L stanica. Kao tim-
izrada GLP-1 skoka očito je kasnije nego što se moglo očekivati
od cefaličnog odgovora do gutanja bio je fokus istraživanja
uglavnom na hranjive sastojke i lokalnu kontrolu parakrina.

U normalnom
ljudi, cirkulirajuće razine GLP-1 u plazmi su trans-
blago povišen nakon ukapavanja u ileal 60 kcal ugljikohidrata
ili otopine lipida, a porast GLP-1 u plazmi čvrsto je korigiran-
povezano s smanjenim pražnjenjem želuca.41 Neki dokazi sugeriraju
da masti, posebno mononezasićene masti, imaju jače potencije
učinak od ugljikohidrata u stimuliranju oslobađanja L-stanica GLP-1,

ali potreban je dodatni rad na potvrđivanju ovih opažanja-
42,43 Također, proteinski hidrolizati povećavaju oslobađanje L stanica
GLP-1, koji je praćen povećanom mRNA proglukagona
ekspresija.44 Molekularni mehanizmi koji povezuju luminalni pres-
Utjecaj hranjivih sastojaka na povećanu sekretornu aktivnost L stanica daleko je
od razumio. Međutim, identifikacijom u L stanicama
obitelj receptora povezanih s G-proteinima koji imaju masne kiseline kao
njihov endogeni ligand, na ovo je bačeno daljnje svjetlo
problem. U štakora i ljudi enteroendokrine L stanice eksprimiraju
GPR120 receptori, koji se dugo nezasićeni aktiviraju-
lančane masne kiseline; ostaje utvrditi da li se proguta
mast na sličan način aktivira ove receptore

Potreban je luminalni transporter natrija / glukoze SGLT-1
potiču oslobađanje crijevnog GLP-1. To sugerira da apsorpcija
glukoze je važniji od kontakta glukoze s ilealom
epitel za odgovor.46,47 Međutim, razumijevanje
spajanje ugljikohidrata, posebno šećera slatkog okusa, s
Izlučivanje GLP-1 nedavno je prošireno otkrićem
receptori okusa i njihovi signalni putovi u epitelnim stanicama
tankog crijeva.48 Da bi postao funkcionalan, receptor okusa pro-
teini tvore dimere koji ovise o njihovom sastavu za promicanje
okus gorkog, slatkog i umamija.

L stanice izražavaju funkc-
nacionalne komponente receptora za okus za slatko i gorko, i
elementi slatkog okusa, poput glukoze, saharoze i sukraloze,
okidač oslobađanja GLP-1 iz enteroendokrine stanične linije NCI-
H716 na način koji ovisi o dozi.49 Zanimljivo je da nakon bloka-
Dimera T1R2 / T1R3 receptora okusa s laktizolom,
Učinkovitost kaloričnog zaslađivača sukraloze koja oslobađa GLP-1 je
potpuno izgubljen, što potvrđuje specifičnost odgovora.
Gustducina je G protein koji je jedan od mnogih nizvodno intra-
stanični signalni medijatori dimera receptora okusa. In geneti-
kalno modificirani miševi kojima nedostaje ekspresija gustducina, ima saharoza
nema inkretinskog učinka, što ukazuje na to da posreduje receptor okusa
mehanizmi su ključni za oslobađanje GLP-1 posredovano glukozom.49
Rezultati ovih studija pružili su znanstvenicima novi smjer-
za povećanje našeg razumijevanja kako se određena hrana slaže-
pružaju snažnije inkretinske akcije od drugih bez obzira na to
njihova kalorijska gustoća.

Fiziološki utjecaj GLP-a

Jednom objavljen, GLP-1 utječe na različita fiziološka djelovanja,
od kojih je većina uključena u energetsku homeostazu. Stalan
povišenje GLP-1 u plazmi (110 ± 14 pmol / L), intravenozno
infuzija bioaktivnog tGLP-1 (78-107 amida) značajno
smanjuje pražnjenje želuca i lučenje želučane kiseline.10 Dakle, to
čini se da peptid djeluje kao ileal koji se aktivno aktivira
kočnica na trbuhu. U ljudi inhibitorno djelovanje GLP-1
(7-36) na pokretljivost želuca djelomično ovisi o netaknutom
vagusni živac, jer je značajno smanjen kod osoba sa sev-
ered vagalna inervacija želuca.50 Čini se intuitivno
očito je onda zaključiti da se dispepsija koja se javlja kao a
rezultat smanjenog pražnjenja želuca i lučenja želučane kiseline
dovelo bi do smanjenja gladi i preranog sitosti, sa
najveći utjecaj u hranidbenom stanju. Međutim, jer periph-
eralna primjena GLP-1 agonista također dovodi do smanjenja
glad i povećana sitost i u sitom i natašte,
čini se da retardirano pražnjenje želuca nije jedino objašnjenje-
nacija GLP-1 - anoreksija izazvana.

Smanjivanje razine određenih hranjivih sastojaka važan je sastojak-
nenti početka hranjenja i kratkotrajne regulacije energije
homeostaza. Središnji živčani sustav reagira na smanjeni
razina glukoze i lipida u plazmi uz snažno hranjenje
odgovori. Te su pojave opisane kao glukoprivični i
hranjenje lipoprivićem. Lipoprivićevo hranjenje može biti
izazvan jetrnim senzorom, iako osjetni neuroni reagiraju-
Sastav za lipoprivijsko hranjenje može se distribuirati i šire
u trbušnim iznutricama. Lipoprivić hranjenje zahtijeva netaknuto
vagalna inervacija tih struktura da izvrše svoje djelovanje na
51,52 Nasuprot tome, glukoprivično hranjenje je
izazivaju se putem neurona osjetljivih na glukozu u područjima donjeg dijela
moždano stablo gdje su visoke gustoće mjesta vezanja GLP-1-
ent.17,53 Stoga je primamljivo nagađati o kružnim razinama
GLP-1 također može negativno utjecati na reakcije hranjenja
izazvane smanjenom dostupnošću hranjivih sastojaka.

U tom kontekstu, zanimljivo je da različita želučana težina-
operacije gubitka dovode do povećanog oslobađanja apetita nakon obroka
supresivni hormoni kao što su GLP-1 i PYY. U jednom od
prva sveobuhvatna istraživanja ovog fenomena, Näslund i
kolege su pokazali da pacijenti koji su prošli jejunoileal
bypass operacija kao terapijska intervencija protiv morbidnih
pretilost (indeks tjelesne mase> 40 kg / m2) prikazana je s oznakom elevacije-
plazme izazvane obrokom i natašte GLP-1 i PYY.54 The
povoljan utjecaj želučane premosnice na obrok induciran
porasti u plazmi GLP-1 i PYY postali su izraženiji kao
vrijeme je prolazilo; dakle, čini se da kirurška intervencija pruža
kontinuirano poboljšanje metaboličke kontrole kod teške pretilosti.55
Zapravo je moguće da blagotvorno djeluje želučana premosnica
kirurški zahvat na energetskoj homeostazi pripisiv je ne toliko
mehaničko ograničenje hrane u odnosu na izmijenjeni postprandial
obrazac oslobađanja anorektičnih hormona gastrointestinalnog trakta poput
GLP-1 i PYY. Formalne studije osjećaja apetita prije i
nakon operacije želučane premosnice rijetki su, ali pacijenti koji imaju
podvrgnut operaciji pretilosti izvještaj označen padovima gladi, kao
kao i raniji početak sitosti izazvane obrokom.56 Uz to smo
trebaju studije koje procjenjuju apetit kod ispitanika želučane premosnice
kojima se prije daju antagonisti GLP-1 receptora
unos obroka. U bolesnika koji su prošli želučanu premosnicu
operacije, povišena razina GLP-1 u plazmi vjerojatno neće posredovati
suzbijanje apetita promjenom želučane pokretljivosti. Ovo podržava
teorija da operacija dovodi do promjena u središnjim putovima
uključeni u regulaciju apetita.
Postojala je određena kontroverza oko toga je li radno mjesto oštećeno-
prandialno oslobađanje GLP-1 i drugih hormona inkretina igra a
patofiziološka uloga u poremećenoj toleranciji glukoze. U jednom od
prve studije koje se bave ovom problematikom, Fukase i suradnici
pokazao je da su pretile osobe s blagim dijabetesom
reagirao na oralni test tolerancije glukoze s pretjeranim GLP-1
57 Nasuprot tome, niz naknadnih studija ima
došli do različitih zaključaka. Na primjer, Ranganath i
kolege su pokazali da GLP-1 izlučivanje nakon jela
bila niža u zdravih pretilih nego u zdravih suhih ispitanika
obrok bogat ugljikohidratima, ali u grupi nema razlika među grupama
Izlučivanja GLP-1 viđena su nakon obroka bogatog masnoćama. 58 Isto tako, u
dobro kontroliranu studiju, Vilsbšll i kolege dali su i jednu i drugu
mali (260 kcal) ili veliki (520 kcal) obroci do normalne težine ili
pretili zdravi ispitanici i ispitanici dijabetesa tipa 1 ili tipa 2-
betes. Sve su četiri skupine pokazale porast GLP-1 i GIP
razina nakon uzimanja oba obroka, sa znatno većim
koncentracije viđene u svim skupinama nakon obilnog obroka.
Međutim, ispitanici s dijabetesom tipa 2 pokazali su smanjenje
odgovor na GLP-1 nakon obroka u usporedbi s podudarnim
zdravi pretile osobe, dok ovise o glukozi
inzulinotropni polipeptidni odgovori bili su normalni kod svih
skupine.59 Stoga se čini očitim da oštećen obrok-
inducirana sekrecija GLP-1 dijelom bi mogla objasniti disfunkcionalnost
obrasci prehrane viđeni kod mnogih pretilih ispitanika

Gubitak kilograma u kliničkim studijama agonista GLP-1
i inhibitori DPP-4

Uz dostupnost GLP-1 agonista i DPP-4 inhibitora za
kliničkog liječenja dijabetesa tipa 2, postalo je očito da
dvije klase sredstava različito utječu na energiju
homeostaza. Osobe s dijabetesom tipa 2 koje su prije koristile GLP-1-
Dokazano je da nist eksenatid održava prosječnu težinu
gubitak od 5,3 kg tijekom 3,5 godine.9 Slično tome, iako u kraćim studijama,
GLP-1 agonist liraglutid pokazao je značajan gubitak težine
(–2,99 kg na liraglutidu 1,9 mg / dan u odnosu na –1,21 kg na placebu,
p = 0,039) kada se daje 14 tjedana kao monoterapija do 163
ispitanici s dijabetesom tipa 2.60

Kliničko iskustvo s primjenom DPP-4 inhibitora očito se razlikuje-
potječe od toga s GLP-1 agonistima. Inhibitori DPP-4 daju
nešto manje poboljšanje glikemijske kontrole od onog viđenog kod
eksenatid i liraglutid, premda usporedivi s dostupnošću agonista GLP-1 i inhibitora DPP-4 za
kliničkog liječenja dijabetesa tipa 2, postalo je očito da
dvije klase sredstava različito utječu na energiju
homeostaza. Osobe s dijabetesom tipa 2 koje su prije koristile GLP-1-
Dokazano je da nist eksenatid održava prosječnu težinu
gubitak od 5,3 kg tijekom 3,5 godine.9 Slično tome, iako u kraćim studijama,
GLP-1 agonist liraglutid pokazao je značajan gubitak težine
(–2,99 kg na liraglutidu 1,9 mg / dan u odnosu na –1,21 kg na placebu,
p = 0,039) kada se daje 14 tjedana kao monoterapija do 163
ispitanici s dijabetesom tipa 2.60

Kliničko iskustvo s primjenom DPP-4 inhibitora očito se razlikuje-
potječe od toga s GLP-1 agonistima. Inhibitori DPP-4 daju
nešto manje poboljšanje glikemijske kontrole od onog viđenog kod
eksenatid i liraglutid, premda usporedivi
potrebna su ispitivanja prije nego što se mogu donijeti bilo kakvi zaključci
sigurnost. Međutim, do danas nije bilo kliničkog ispitivanja sitagliptina ili
vildagliptin je pružio dokaze da potpuna inhibicija
DPP-4 u plazmi uzrokuje gubitak težine kod osoba s dijabetesom tipa 2-
betes.61

To bi moglo izgledati pomalo iznenađujuće, kao genetski miševi
modificiran da nema ekspresiju DPP-4 odoljeti razvoju prehrane-
inducirana pretilost i poremećena kontrola glikemije.62 Moglo bi se sim-
složiti se da je povećanje razine GLP-1 u plazmi dobiveno s
maksimalna inhibicija DPP-4 nije dovoljna da izazove gubitak težine
ali dovoljna da spriječi daljnje debljanje u pretilih ispitanika
s dijabetesom tipa 2. Ravnomjerno održavanje tjelesne težine u ljudima-
osobe s oštećenom kontrolom glikemije i dijabetesom tipa 2 con-
predstavlja značajnu prednost za njihov metabolički status. The
Inhibitori DPP-4 mogu pružiti zanimljivu alternativu
sulfoniluree kao oralni antidijabetički tretmani koji će se koristiti u
kombinacija s drugim oralnim sredstvima, kao što su metformin i
tiazolidindioni. Na primjer, kombinacija DDP-4
inhibitor vildagliptin i aktiviran proliferator peroksizoma
čini se da agonist γ receptora pioglitazon pruža bolji gli-
suzbijanje hemije bez povećanja tjelesne težine u usporedbi-
ison samo s jednim od agenata. 63 Zaključak
Čini se da je endogeni GLP-1 sustav vrlo složen. Nekoliko linija dokaza sugerira da se periferni sustav osjetljiv na GLP-1 uvlači u središnje putove GLP-1, čime organizira način obrade dvaju sustava u nizu, a ne paralelno. I kao hormon i kao neurotransmiter, GLP-1 pozitivno utječe na energetsku homeostazu koja dovodi do gubitka težine i poboljšane metaboličke kontrole. To se znanje može terapijski iskoristiti i za pretile ljude i za osobe sa dijabetesom tipa 2. Trenutno se čini da su agonisti GLP-1 poželjna opcija za liječenje dijabetesa tipa 2, jer poboljšavaju kontrolu glikemije, poboljšavaju funkciju gušterače i potiču klinički značajan gubitak težine. Zajedno, agonisti GLP-1 mogu modificirati napredovanje bolesti dijabetesa tipa 2

Ključne poruke
>> Endogeni GLP-1 oslobođen iz enteroendokrinih stanica glavni je hormon sitosti G Na periferiji će se zasitnost, uključujući učinke GLP-1, posredovati putem vagalnih očiglednih porijeklom iz crijeva.

>> U središnjem živčanom sustavu uzlazni put koji sadrži GLP-1 koji nastaje u dorzalnom vagalnom kompleksu posrednik je sitosti

>> I središnji i periferni GLP-1 receptori valjani su ciljevi za terapije upravljanja težinom

Kratice i kratice
AGRP Peptid povezan s Agoutijem
KOŠARICA transkript reguliran kokainom amfetaminom
peptidi
DPP-4 dipeptidil peptidaza-4
GIP želučani inhibicijski polipeptid /
glukozno ovisni insulinotropni
polipeptid
GLP-1 glukagonu sličan peptid-1
mRNA ribonukleinska kiselina
MSG mononatrijev glutamat
NPY neuropeptid Y
POMC pro-opiomelanokortin
PYY peptid YY
tGLP-1 krnji GLP-1